アルギニンの欠点を克服し、超強力・超持続を目指した、進化型「スーパーアルギニンサプリメント」の開発の試み
=長寿、健康長寿、若返り、老化・老化病抑制も夢ではない、究極のスーパーアンチエイジングサプリの創製を目指して=

〚概要編〛




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上記以外のアルギニンの働きについてお知りになりたい方は
アルギニンで若返る!』をご覧ください。

 






アルギニンの欠点を克服し、超強力・超持続を目指した、進化型「スーパーアルギニンサプリメント」の開発の試み

 本ページは概要編です。より詳しくお知りになりたい方は「アルギニンの欠点を克服し、超強力・超持続を目指した進化型「スーパーアルギニンサプリメント」の開発の試み=長寿、健康長寿、若返り、老化・老化病抑制も夢ではない、究極のスーパーアンチエイジングサプリの創製を目指して=〚詳細編〛」をご参照ください。


アルギニンは、アンチエイジング効果(寿命延長美肌効果など)を示し、老化や老化病や体の異常〔肥満メタボリックシンドローム糖尿病糖尿病合併症動脈硬化心血管病ED高血圧症心不全認知症感染症骨粗鬆症がん不妊症妊娠高血圧症候群(妊娠中毒症)消化性潰瘍肝障害ひどい慢性の痛み貧血床ずれ子供の低身長など〕を強力に予防・改善する画期的成分です。しかも、体に必要なアミノ酸で生体成分ですので、安全性の問題はほとんどありません。(経口の医薬品はほとんどが化学合成物質で、体にとっては異物ですので、重篤な場合死に至る副作用が避けられませんが、アルギニンは私たちの体に欠かすことのできないアミノ酸で生体成分ですので副作用の心配はほとんどありません。安心してお飲みいただけます)。

◎これらのアルギニンの超健康効果は、そのアミノ酸効果、成長ホルモン効果、一酸化窒素(NO)効果、糖化抑制効果(抗AGE)、抗酸化効果、免疫増強効果などによって行われると考えられます。


◎例えば、「アルギニン」は、一酸化窒素(NO)を介して、
老化や若返りの二大説である、遺伝子説と摩耗説の両方にアタックし、寿命を延ばしたり(長寿)、老化および老化病の抑制が期待できます。
すなわち、アルギニンはNOを介して、テロメラーゼを活性化してテロメアを伸ばし、長寿遺伝子のサーチュイン遺伝子を活性化してミトコンドリアの働きを高めます。また、抗酸化作用や抗糖化(抗AGE)作用を示します。これらの働きによって、老化や老化病を抑制して、長寿や若返りが期待できます(「アルギニン(NO)は、テロメラーゼおよび長寿遺伝子(サーチュイン)を活性化し、寿命を延ばし、老化および老化病を抑制し、若返りが期待できる超画期的成分です!!」をご参照ください)。

◎このような
アルギニンのスーパーメディシン的な素晴らしい働きと安全性の高さは、体を健康に保つために無くてはならない生体成分のアルギニンだからこそ可能であり、現在までの(そして恐らくはこれからも)医薬品ではとても望むことはできません(医薬品は特定の病気に対する治療効果を目的として開発されるため、一つあるいは多くても数種の病気にしか治療効果は期待できません。また、特に経口剤はほとんどが化学合成物質ですので、副作用は避けることはできず、死に至るような重篤な副作用を含め、安全性面で多くの問題があります)。また、アルギニンは、サプリメントとしても、その効果を示す人や動物等でのデータの豊富さや効果の強力さなどの点から、これまで見出されてきたサプリメント成分の中で最高の成分と考えられます。

◎そこで、私たちは、長寿や若返り、老化や老化病の予防・改善を目的として、健康な人から病気で悩む人まで安心して摂取できる、本格的
アルギニンサプリメントの開発を企図してきました。しかし、その際いくつかの問題点として、アルギニンのアルカリ性による消化管障害、あるいは味のまずさによる飲みにくさなどがあげられました。そして、それらを解決したサプリメントの開発に2003年初めて成功し、本邦初の本格的アルギニンサプリメントとして販売してきました(「副作用がなく大変飲みやすい『アルギニンサプリメント』の開発」をご参照ください)。

◎しかしながら、その後のアルギニンに関する多くの研究によって、アルギニンにはさらにいくつかの大きな問題点があることが分かってきました。
a)第一の問題点は、
アルギニンは、経口摂取時の生物学的利用率1)が悪く、摂取したアルギニンの2~5割程度しか体に利用されません。つまり5~8割は代謝(分解)されます。この理由は、腸に存在するアルギナーゼが吸収の過程においてアルギニンを代謝(分解)するために生物学的利用率が低下します図1)。また、持続性が短いです(摂取後ほぼ4時間程度で血中濃度は摂取前のレベルまで低下します。つまり1日6回程度は摂取する必要があると考えられます)。
  なお、アルギナーゼは、アルギニンをオルニチンと尿素に代謝(分解)します。オルニチンはさらにポリアミン、プロリンやグルタミン酸に代謝されます8)


図1.アルギニンは腸アルギナーゼによって代謝(分解)(人の場合)されます(イメージ図)


                


b)第二の問題点は、
アルギナーゼは腸細胞以外にも至る所に存在するため、アルギナーゼ活性が高い場合〔老化、メタボリックシンドローム、糖尿病、高血圧、循環器病(動脈硬化、心筋梗塞、脳卒中、糖尿病性血管障害、心不全、肺動脈高血圧症、末梢血管障害、EDなど)、喘息、肝障害、妊娠高血圧症候群、感染症、がんなどにおいて1011、あるいは長期間の摂取(例えば3ヶ月程度以上など)121314、や大量摂取(例えば1日3g程度以上など)121314などにおいて〕、アルギニンはアルギナーゼによって分解され、アルギニンの体内濃度が低下し、アルギニンの働きが低下したり、消失したり、場合によってはかえって健康障害を起こしたり、病状を悪化させたりします121314図2)。

図2.アルギニンとアルギナーゼの関係(イメージ図)




c)第三の問題点は、
アルギニンの最も重要な作用として、アルギニンがNOS(一酸化窒素合成酵素)の働きによって変化を受け生成するNO(一酸化窒素)による働きがありますが、NOSは活性酸素の影響を受けやすく、酸化ストレス(活性酸素)が亢進しているとき〔食べ過ぎ、運動不足、ストレス、喫煙などのライフスタイルの乱れ、あるいは老化や老化病(例えば、肥満、メタボリックシンドローム、高血糖、高血圧、脂質代謝異常、糖尿病、加齢黄斑変性症、動脈硬化、心筋梗塞、免疫異常、アルツハイマー病、がんなど)、パーキンソン病、喘息、関節リウマチ、腎炎など1516、NOSの活性が低下するために、NOの生成が減少したり、NOの代わりに活性酸素(スーパーオキシド)を生成したりしますので、アルギニン(NO)の働きが減少したり、消失したり、生成した活性酸素によってかえって健康が損なわれたり、病状が悪化したりする可能性があります17図3)。


図3.NO不足のメカニズムとその改善法

       
【図の説明】
  
NO欠乏の主な原因として、アルギニン不足、NOSの機能障害、および生成したNOのスーパーオキシド(O)による分解があげられます。アルギニン不足にはアルギナーゼによるアルギニンの分解促進が、NOSの機能障害にはテトラヒドロビオプテリン(BH)不足があげられます。BHは、NOSがアルギニンからNOを作るために必須の補因子ですが、BHは酸化に弱く活性酸素によって容易に分解されるため、酸化ストレスが高くなった状態(活性酸素が過剰に増加した状態)では、BH不足が生じ、NOSによるNOの生成が低下します。そのような状態では、NOSはNOを生成せずにスーパーオキシドを生成します(NOSアンカップリング)。スーパーオキシドはNOと反応しパーオキシナイトライトを生成します。これによってNOはますます減少します。パーオキシナイトライトはまた、BHを酸化分解しますので、さらにNO不足の悪循環に陥ってしまいます。なお生成した活性酸素(スーパーオキシドやパーオキシナイトライトやそれから生成したより反応性の強い活性酸素)は、遺伝子やたんぱく質や脂質などを傷つけ組織や臓器を障害しますので、老化や老化病を促進します。NO不足はまた老化や老化病を促進します。この悪循環を断つには、アルギナーゼを阻害してアルギニンを増やし、BHの酸化を阻害してその不足を抑制することが効果的と考えられます。


第一の問題点は、アルギニンと共にシトルリン(1:1の比率で)を一緒に摂取することでこれを克服することが可能と考えられます。アルギニン単独で摂取した場合に比べ、アルギニンと共にシトルリン(1:1の比率で)を一緒に摂取することで、アルギニンの血中濃度はより高く(3倍程度以上)、そして血中濃度持続時間はより長く(3倍程度)なることが期待できることが分かりました(図4)。これは、シトルリンのアルギナーゼ抑制作用1819により、腸管のアルギナーゼが抑制されたため、アルギニンが腸管で代謝分解され難くなり、速やかに体循環系に移行したためと考えられました。加えて、シトルリンは吸収された後、腎臓に取り込まれ、そこでその多くが徐々にアルギニンに変換されるため20)、その分がアルギニンの血中濃度にオンされます。この徐々にアルギニンに変換される部分は持続性という形になりますので、アルギニンにシトルリンを加えるということは一石二鳥となります。
  つまり、アルギニンは、生物学的利用率が悪くて持続性が短いために、大量(1日2g以上。通常1日量として3~9g)に、そして頻回に(1日に6回程度)摂取しなければなりませんでしたが、アルギニンと共にシトルリン(1:1の比率で)を一緒に摂取することで、より少量で(3分の1程度以下の摂取量)、より持続性が長くなる(1日に2回程度の摂取ですむ)ことが期待できます。

図4.アルギニンとシトルリンを単独または同時投与した時のアルギニン血漿中濃度の推移


【図の説明】



【図4の説明のまとめ】

  人において、アルギニンは投与後速やかにアルギニンの血中濃度は上昇しましたが(ピークは約0.5時間後)、その濃度は低く、また速やかに低下し、4時間後にはプラセボの濃度まで低下しました(すなわちアルギニンの働きは投与後4時間程度で消失すると考えられます)。一方、アルギニンにシトルリン(アルギナーゼ阻害剤)を同量併用投与しますと、アルギニンの血中濃度は速やかに上昇し(ピークは約0.5~1時間)、その濃度はより高い(アルギニン投与の場合に比較し約3.4倍増加)ことが示されました。また、投与後4時間後でも血中濃度が維持され、持続性は約12時間程度と考えられました(アルギニンの3倍程度の持続性)。上記データから、アルギニンが腸(のアルギナーゼ)によって分解(代謝)されるのを十分に抑制するには、シトルリンは1000mg程度あるいはそれ以上は必要と考えられます。また、アルギニンとシトルリンの比率は1:1が望ましいと考えられます。

注:AUC
0-1h;投与後0~1時間のAUC25)


◎第二の問題点は、アルギニンを、アルギナーゼ阻害剤のシトルリンと一緒に摂取することで、アルギニンの最大の欠点の一つである、長期摂取(例えば3ヶ月程度以上)や大量摂取(例えば1日3g程度以上)におけるアルギニンの効果の減弱や消失(場合によっては有害作用を生じることもあります)(これはアルギニンによるアルギナーゼの誘導・活性化によって、アルギニンが分解することで生じると考えられています)を防いだり、アルギナーゼ活性が高い病気(例えば、メタボリックシンドローム、糖尿病、高血圧、動脈硬化、心筋梗塞、脳卒中、糖尿病性血管障害、心不全、肺動脈高血圧症、末梢血管障害、ED、喘息、肝障害、妊娠高血圧症候群、感染症、がん、老化など)に対する効果を高めたりすることが可能となります。また、シトルリンは、体内でアルギニンに変換され、アルギニンとしても効果を発揮しますので、まさに一石二鳥となります。
  では、実際に人に使用する場合、シトルリンはどのくらい摂取すればよいでしょうか。シトルリンのアルギナーゼ阻害作用や血中濃度などから判断して(図4。文献23181927など)、アルギナーゼを十分阻害するには、1日1000mg程度は必要と考えられます。アルギニンとシトルリンの比率については、すでに述べましたように、アルギニン:シトルリン(1:1)が望ましいと考えられます。これは、生物学的利用率1)の観点からだけでなく、効果についてもこの比率(あるいはこれに近い比率)が高い効果を示すことが報告されているからです〔例えば、アルギニンあるいはシトルリン単独よりもアルギニン+シトルリン(1:0.8~1)の方が効果が高いだけでなく、これら単独では効果がない場合でも、アルギニン+シトルリン(1:0.8~1)にすると効果が示されると報告されています〕242628
  このように、第二の問題点に関しましては、アルギナーゼ阻害剤のシトルリンを用いることでこれを克服することが可能と考えられます。人に実際に用いる場合、シトルリンの摂取量は1日1000mgあるいはそれ以上が望ましいと考えられます。アルギニンとシトルリンの比率は1:1が望ましいと考えられます。すなわち、アルギニン+シトルリン(1000mg+1000mg)あるいはそれ以上を毎日摂取することによって、アルギニン単独摂取に比べ、長期間にわたって効果が減弱することなく〔アルギニン単独では長期間(例えば3ヶ月程度以上)の摂取によって効果が減弱したり消失する可能性が高いです〕、より強力に(アルギナーゼ活性が高い場合、アルギニン単独ではアルギニンがアルギナーゼによって分解されるため、効果が弱くなったり、消失したり、生成した活性酸素によってかえって健康状態が悪化する可能性があります)、寿命延長や若返り、老化および老化病の抑制が可能になることが期待できます。


◎第三の問題点は、
抗酸化剤のビタミンCを用いることでこれを克服することが可能と考えられます。人に実際に用いる場合、ビタミンCの摂取量は1日100mg程度が望ましいと考えられます(注1)。ビタミンCをアルギニンと一緒に摂取することで、アルギニン単独に比べて、NOを介する活性は相乗的に活性化されることが期待できます(例えば約2倍の活性増強効果)3637。老化や老化病のほとんどは、アルギニンによって予防や改善が期待できますが、その作用の大部分はNOを介していること、老化や老化病では酸化ストレスが亢進していることなどから、寿命延長や若返り、老化および老化病の抑制を期待してアルギニンを用いる場合、アルギニン単独ではなくビタミンCを一緒に摂取することが、その効果を高めるために必須のことと考えられます。

  しかしながら、活性酸素は水層だけでなく脂質層でも生成します。ビタミンCは水溶性のため水層では抗酸化作用を示しますが、脂質層(細胞膜など)では働かないため、脂質層で働く抗酸化剤が必要です。脂質層で働く抗酸化剤として主なものにビタミンEがあります。さらに、近年コエンザイムQ10が抗酸化剤として注目されていますが、ビタミンCとビタミンEとコエンザイムQ10は抗酸化ネットワークを作りお互いに助け合って強力に抗酸化作用を示すとされています38)ので、これらの組み合わせはビタミンC単独よりさらに強力な抗酸化作用を示すことが期待できます。
  ビタミンEの摂取量については色々議論のあるところですが、最近の大規模なメタアナリシス(対象者135,967人)の結果から”ビタミンEは1日に150IU(100mg)を超えた量を摂取すると死亡率が増える”と報告されています39)
そのため、ビタミンEのおすすめする摂取量は、1日150IU(100mg)以下です。この理由として、大量のビタミンEが存在すると、脂質層で、ビタミンEと活性酸素やラジカルが反応して生成するビタミンEラジカルの量が増え、これがプロオキシダント(酸化促進剤)となって傷害を引き起こすためと考えられています。ビタミンEは脂溶性のためビタミンEラジカル(安定ラジカル)は脂質層に長くとどまります。通常ビタミンEラジカルのラジカルは脂質層と水層の境界面で水溶性の抗酸化剤(ビタミンCなど)に受け渡され、ビタミンEが再生されますが、ビタミンEラジカルの量が多くなると脂質層でさらなるラジカル傷害を進めることになったと考えられます。これらのことから、おすすめするビタミンEの摂取量は1日150IU(100mg)以下です。それを超えた量ですと長期間の摂取で死亡率が増加する可能性があります。このように、脂溶性の抗酸化剤は多量を摂取することには十分注意する必要があります。

  コエンザイムQ10の摂取量につきましては、厚生労働省より「原則医薬品(ノイキノン40)など)の1日用量(1日30mg)を超えないように」との指導がなされていますが41)、サプリメントとしての長期安全性が保障されていない現状では、これは当然のことと考えられます。短期間の摂取でいくら安全でも長期間の摂取で安全とは限りません。例えば、ビタミンEはかなり安全性の高い物質と信じられてきましたが、長期間の摂取について多数の人について調査したところ、前述しましたようにビタミンEは1日に150IU(100mg)を超えた量を摂取すると死亡率が増える”というメタアナリシスの結果が報告され、1日100mgを超えての摂取は推奨されなくなりました。コエンザイムQ10も、ビタミンEと同様に脂溶性の抗酸化剤ですので、これと同じ理由で高用量摂取がかえって健康を損なう可能性があります。これらのことから、コエンザイムQ10のおすすめする1日摂取量は30mgです。

【脚注】

※1:ビタミンCのおすすめする1日摂取量(100mg)は、活性酸素によるNOSの活性低下(NOS活性に必須の成分BHが活性酸素によって酸化・分解されることによって起こります)を最も強力に抑制するために必要なビタミンCの濃度2930と、それを達成するのに必要なビタミンCの1日摂取量3132全死亡率および心血管病、虚血性心疾患、およびがんによる死亡率を最大抑制するのに必要なビタミンCの1日摂取量33日本人(成人)の1日平均ビタミンC摂取量34厚生労働省によるビタミンCの1日摂取推奨量35などから算出しました。


◎以上の検討結果を基に、「アルギニン」の欠点を克服し、超強力・超持続を目指した、進化型『スーパーアルギニンサプリメント』」の開発を試みました。その結果、アルギニン(1000mg)、シトルリン(1000mg)、アスコルビン酸2-グルコシド(安定・持続型ビタミンC誘導体)(200mg)(ビタミンC100mgに相当)※1、ビタミンE(50mg)、コエンザイムQ10(30mg)を基本配合とし、これにアルギニンのアルカリ性の中和剤としてクエン酸※2を加え、さらにダイエットや食生活の乱れた方への対策としてビタミンB類(ビタミンB、B、B、B12)、ナイアシン、葉酸、パントテン酸を加え、また、寝たきりを防ぐための骨対策としてビタミンDとカルシウムを、男性のために亜鉛を加え、最後に味を調え飲みやすくするため天然甘味料のエリスリトール※2を加え、顆粒状のサプリメントとしました(特許出願中)。そして、この配合量を1日の基本量としました。なお、体調などに合わせて摂取量は増減します。


【脚注】

※1:ビタミンCとして、ビタミンCそのものではなく、アスコルビン酸2グルコシド(安定・持続型ビタミンC誘導体)(200mg)(ビタミンC100mgに相当)を使用した理由は、ビタミンCとアミノ酸(アルギニンなど)を混合すると褐変反応を生じるためです42)。実際、ビタミンCを配合した製品では、酸素不透過性の袋に充填密封して(スティック包装)、加速安定性試験(40℃、75%RH)の条件下で17日間保管しただけで、細粒のブロッキング(部分的固化)と変色が生じました。そこでビタミンCをアスコルビン酸2-グルコシドに変更したところ、加速安定性試験において変化は見られませんでした。アスコルビン酸2-グルコシドはビタミンCと異なり、化学的に安定で、酸化、熱、光に対して影響を受けにくく、経時的劣化がすすむビタミンCの弱点が解消されているとされていますので43)、その物性が反映されたものと考えられます。さらに、ビタミンCは摂取後速やかに血中濃度が低下しますが(摂取後6~7時間以内には摂取前の値に戻るとされています44))、アスコルビン酸2-グルコシドは摂取した後、体内で酵素的にゆっくりとアスコルビン酸(ビタミンC)に代謝・吸収されるために、持続性が長いとされ43)、これもアスコルビン酸2-グルコシドの大きなメリットとなります。
※2:この配合理由については副作用がなく大変飲みやすい『アルギニンサプリメント』の開発」を参照ください。


 
ここで開発した『
スーパーアルギニンサプリメント』は(開発におよそ1年8ヶ月程かかりました)、アルギニンの大きな問題点を克服し、超強力〔3倍程度以上、あるいはアルギナーゼが活性化されている場合や酸化ストレス(活性酸素)が亢進している場合は7倍程度あるいはそれ以上〕・超持続(約3倍で、長期間(例えば3ヶ月程度以上)効果が期待できる、従来のアルギニンサプリメントを大きく進化させた、寿命延長や若返り、老化および老化病抑制のための画期的スーパーアンチエイジングサプリメントであると考えられます。





【文献、資料、注釈】
1)生物学的利用率とは、投与された薬物や化学物質が、どれだけ全身の循環血液中に到達し作用するかの指標の一つです。薬物や化学物質を経口投与しますと、消化管からの吸収効率、肝臓や消化管での代謝(初回通過効果)の影響を受けるため、循環血液中に全てが到達するわけではありません。一方、静脈内投与では、一般に投与された薬物(や化学物質)は、ほぼ完全に生体で利用されます。そのため、生物学的利用率は、経口投与時の薬物(や化学物質)の循環血液中の量〔AUC:薬物(や化学物質)の血中濃度(縦軸)と投与後時間(横軸)によって囲まれた部分の面積〕を、静脈投与時の薬物(や化学物質)の循環血液中の量(AUC)で割って出します(%)。
2)"Pharmacokinetics of intravenous and oral L-arginine in normal volunteers" Br J Clin Pharmacol, 47, 261 (1999).
3)"Pharmacokinetics of L-arginine during chronic administration to patients with hypercholesterolaemia" Clinical Science, 96, 199 (1999).
4)"Intestinal Mucosal Amino Acid Catabolism" J Nutr, 128, 1249 (1998).
5)
"Arginine metabolism: nitric oxide and beyond" Biochem J, 336, 1 (1998).
6)
"Arginine metabolism and nutrition in growth, health and disease" Amino Acids, 37, 153 (2009).
7)
"Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of oral L-citrulline and L-arginine: impact on nitric oxide metabolism" Br J Clin Pharmacol, 65, 51 (2007).
8)
"Recent advances in arginine metabolism: roles and regulation of the arginases" Brit J Pharmacol, 157, 922 (2009).

9)"Arginases and Arginine Deficiency Syndromes" Curr Opin Clin Nutr Metab Care, 15, 64 (2012).
10)"Arginase as a potential target in the treatment of cardiovascular disease: reversal of arginine steal?" Cardiavascular Research, 98, 334 (2013).
11)"Arginase: an emerging key player in the mammalian immune system" British Journal of Pharmacology, 158, 638 (2009).
12)
"A pilot study of L-arginine supplementation on functional capacity in peripheral arterial disease" Vasc Med, 10, 265 (2005).
13)"L-Arginine Supplementation in Peripheral Arterial Disease: No Benefit and Possible Harm" Circulation, 116, 188 (2007).

14)"L-Arginine Therapy in Acute Myocardial Infarction: The Vascular Interaction With Age in Myocardial Infarction (VINTAGE MI) Randomized Clinical Trial" JAMA, 295, 58 (2006).

15)"Metabolic Syndrome, Aging and Involvement of Oxidative Stress" Aging and Disease, 6, 109 (2015).
16)"Oxidative Stress, Prooxidants, and Antioxidants: The Interplay" Biomed Res Int, 2014, 761264 (2014).

17)"Tetrahydrobiopterin, L-Arginine and Vitamin C Act Synergistically to Decrease Oxidant Stress and Increase Nitric Oxide That Increases Blood Flow Recovery after Hindlimb Ischemia in the Rat" Mol Med, 18, 1221 (2012).

18)"Diabetes-induced Coronary Vascular Dysfunction Involves Increased Arginase Activity" Circ Res, 102, 95 (2008).
19)"Arginase inhibition alleviates hypertension in the metabolic syndrome" Brit J Pharmacol, 169, 693 (2013).
20)"Therapeutic Use of Citrulline in Cardiavascular Disease" Cardiovascular Drug Reviews, 24, 275 (2006).

21)”L-シトルリンの機能性と食品への応用” FOOD RESEARCH, 2009.7, 10.
22)”L-シトルリンの生理機能” New Food Industry, 51(No.9), (1) (2009).

23)
"Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of oral L-citrulline and L-arginine: impact on nitric oxide metabolism" Br J Clin Pharmacol, 65, 51 (2008).

24)"Oral supplementation with a combination of L-citrullin and L-arginine rapidly increases plasma L-arginine concentration and enhances NO bioavailability" Biochem Biophys Res Commun, 454, 53 (2014).
25)
AUCとは、通常薬学で使われる用語で、血中濃度時間曲線下面積ともいいます。薬剤を投与してから、血中に移行して消失するまでの濃度を表したグラフで描かれる曲線と横軸(時間軸)によって囲まれた面積です。体循環血液中に入った薬物量に比例するので、体内に取り込まれた薬の量を示す指標となります。
26)”シトルリンおよびアルギニンを含有する即効性血中アルギニン濃度上昇型経口剤” 公開特許公報、特開2014-193919 (2014)。

27)「協和発酵バイオ(株)よりの提供資料」。
28)"L-citrulline and L-arginine supplementation retards the progression of high-cholesterol-diet-induced atherosclerosis in rabbits" PNAS, 102, 13681(2005).

29)"L-Ascorbic Acid Potentiates Endothelial Nitric Oxide Synthesis via a Chemical Stabilization of Teterahydrobiopterin" J Biol Chem, 276, 40 (2001).
30)"Ascorbic Acid Enhances Endothelial Nitric Oxide Synthase Activity by Increasing Intracellular Tetrahydrobiopterin" J Biol Chem, 275, 17399 (2000).

31)"Vitamin C pharmacokinetics in healthy volunteers: Evidence for a recommended dietary allowance" Proc Natl Acad Sci USA, 93, 3704 (1996).
32)"A new recommended dietary allowance of vitamin C for healthy young women" Proc Natl Acad Sci USA, 98, 9842 (2001).

33)"Relation between plasma ascorbic acid and motality in nen and women in EPIC-Norfolk prospective study: a prospective population study" Lancet, 357, 657 (2001).
34)「平成21年国民健康・栄養調査報告」 (厚生労働省、平成23年10月)。
35)「日本人の食事摂取基準(2015年版)」策定検討会報告書(厚生労働省、平成26年3月)。

36
"Effects of vitamin C on intracoronary L-arginine dependent coronary vasodilatation in patients with stable angina" Heart, 91, 1319 (2004).
37)L-citrulline and L-arginine supplementation retards the progression of high-cholesterol-diet-induced atherosclerosis in rabbits" PNAS, 102, 13681(2005).
38)
”コエンザイムQ-10への期待” New Food Industry, 44, 1 (2002)。
39)”Meta-Analysis: High-Dosage Vitamin E Supplementation May Increase All-Cause Mortality" Ann Intern Med, 142, 37 (2005).
40「ノイキノン」の添付文書
41)コエンザイムQ10を含む食品の取り扱いについて”(厚生労働省。平成18年)。

42”L-アスコルビン酸、デヒドロアスコルビン酸とグリシンとの褐変反応について” 栄養と食糧、20(No3), 215 (1968)など。
43)安定・持続型ビタミンCの発明から大学発ベンチャーの立ち上げと保健機能性食品の誕生までの道程” 日薬理誌、132, 160 (2008).
44)"Vitamin C: A Concentration-Function Approach Yields Pharmacology and Therapeutic Discoveries" Adv Nutr, 2, 78 (2011).


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【ホームページ責任者】


古賀 弘
Eメール:kogahrs555@nifty.com

健康コンサルタント
医薬品・健康食品研究開発コンサルタント
薬学博士(東京大学)
日本抗加齢医学会正会員

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【参考図書】

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