 アルギニンの欠点を克服し、超強力・超持続を目指した、進化型「スーパーアルギニンサプリメント」の開発の試み
◎「アルギニン」は、アンチエイジング効果（寿命延長、美肌効果など）を示し、老化や老化病や体の異常〔肥満、メタボリックシンドローム、糖尿病、糖尿病合併症、動脈硬化、心血管病、ＥＤ、高血圧症、心不全、認知症、感染症、骨粗鬆症、痔、がん、不妊症、妊娠高血圧症候群（妊娠中毒症）、消化性潰瘍、肝障害、ひどい慢性の痛み、貧血、床ずれ、子供の低身長など〕を強力に予防・改善する画期的成分です。しかも、体に必要なアミノ酸で生体成分ですので、安全性の問題はほとんどありません。（経口の医薬品はほとんどが化学合成物質で、体にとっては異物ですので、重篤な場合死に至る副作用が避けられませんが、アルギニンは私たちの体に欠かすことのできないアミノ酸で生体成分ですので副作用の心配はほとんどありません。安心してお飲みいただけます）。
◎これらの「アルギニン」の超健康効果は、そのアミノ酸効果、成長ホルモン効果、一酸化窒素（ＮＯ）効果、糖化抑制効果（抗ＡＧＥ）、抗酸化効果、免疫増強効果などによって行われると考えられます。
◎例えば、「アルギニン」は、一酸化窒素（ＮＯ）を介して、老化や若返りの二大説である、遺伝子説と摩耗説の両方にアタックし、寿命を延ばしたり（長寿）、老化および老化病の抑制が期待できます。すなわち、アルギニンはＮＯを介して、テロメラーゼを活性化してテロメアを伸ばし、長寿遺伝子のサーチュイン遺伝子を活性化してミトコンドリアの働きを高めます。また、抗酸化作用や抗糖化（抗ＡＧＥ）作用を示します。これらの働きによって、老化や老化病を抑制して、長寿や若返りが期待できます（「アルギニン（ＮＯ）は、テロメラーゼおよび長寿遺伝子（サーチュイン）を活性化し、寿命を延ばし、老化および老化病を抑制し、若返りが期待できる超画期的成分です！！」をご参照ください）。
◎このようなアルギニンのスーパーメディシン的な素晴らしい働きと安全性の高さは、体を健康に保つために無くてはならない生体成分のアルギニンだからこそ可能であり、現在までの（そして恐らくはこれからも）医薬品ではとても望むことはできません（医薬品は特定の病気に対する治療効果を目的として開発されるため、一つあるいは多くても数種の病気にしか治療効果は期待できません。また、特に経口剤はほとんどが化学合成物質ですので、副作用は避けることはできず、死に至るような重篤な副作用を含め、安全性面で多くの問題があります）。また、アルギニンは、サプリメントとしても、その効果を示す人や動物等でのデータの豊富さや効果の強力さなどの点から、これまで見出されてきたサプリメント成分の中で最高の成分と考えられます。
◎そこで、私たちは、長寿や若返り、老化や老化病の予防・改善を目的として、健康な人から病気で悩む人まで安心して摂取できる、本格的アルギニンサプリメントの開発を企図してきました。しかし、その際いくつかの問題点として、アルギニンのアルカリ性による消化管障害、あるいは味のまずさによる飲みにくさなどがあげられました。そして、それらを解決したサプリメントの開発に２００３年初めて成功し、本邦初の本格的アルギニンサプリメントとして販売してきました（「副作用がなく大変飲みやすい『アルギニンサプリメント』の開発」をご参照ください）。
◎しかしながら、その後のアルギニンに関する多くの研究によって、アルギニンにはさらにいくつかの大きな問題点があることが分かってきました。
ａ）第一の問題点は、アルギニンは、経口摂取時の生物学的利用率１）が悪く、摂取したアルギニンの２～５割程度しか体に利用されません２、３）。つまり５～８割は代謝（分解）されます。この理由は、腸に存在するアルギナーゼが吸収の過程においてアルギニンを代謝（分解）するために生物学的利用率が低下します４、５、６）（図１）。また、持続性が短いです（摂取後ほぼ４時間程度で血中濃度は摂取前のレベルまで低下します２、３、７）。つまり１日６回程度は摂取する必要があると考えられます）。
なお、アルギナーゼは、アルギニンをオルニチンと尿素に代謝（分解）します。オルニチンはさらにポリアミン、プロリンやグルタミン酸に代謝されます８）。
図１．アルギニンは腸アルギナーゼによって代謝（分解）（人の場合）されます（イメージ図）
ｂ）第二の問題点は、アルギナーゼは腸細胞以外にも至る所に存在するため、アルギナーゼ活性が高い場合〔老化、メタボリックシンドローム、糖尿病、高血圧、循環器病（動脈硬化、心筋梗塞、脳卒中、糖尿病性血管障害、心不全、肺動脈高血圧症、末梢血管障害、ＥＤなど）、喘息、肝障害、妊娠高血圧症候群、感染症、がんなどにおいて９、１０、１１）、あるいは長期間の摂取（例えば３ヶ月程度以上など）１２、１３、１４）、や大量摂取（例えば１日３ｇ程度以上など）１２、１３、１４）などにおいて〕、アルギニンはアルギナーゼによって分解され、アルギニンの体内濃度が低下し、アルギニンの働きが低下したり、消失したり、場合によってはかえって健康障害を起こしたり、病状を悪化させたりします１２、１３、１４）（図２）。
図２．アルギニンとアルギナーゼの関係（イメージ図）
ｃ）第三の問題点は、アルギニンの最も重要な作用として、アルギニンがＮＯＳ（一酸化窒素合成酵素）の働きによって変化を受け生成するＮＯ（一酸化窒素）による働きがありますが、ＮＯＳは活性酸素の影響を受けやすく、酸化ストレス（活性酸素）が亢進しているとき〔食べ過ぎ、運動不足、ストレス、喫煙などのライフスタイルの乱れ、あるいは老化や老化病（例えば、肥満、メタボリックシンドローム、高血糖、高血圧、脂質代謝異常、糖尿病、加齢黄斑変性症、動脈硬化、心筋梗塞、免疫異常、アルツハイマー病、がんなど）、パーキンソン病、喘息、関節リウマチ、腎炎など〕１５、１６）、ＮＯＳの活性が低下するために、ＮＯの生成が減少したり、ＮＯの代わりに活性酸素（スーパーオキシド）を生成したりしますので、アルギニン（ＮＯ）の働きが減少したり、消失したり、生成した活性酸素によってかえって健康が損なわれたり、病状が悪化したりする可能性があります１７）（図３）。
図３．ＮＯ不足のメカニズムとその改善法
【図の説明】
ＮＯ欠乏の主な原因として、アルギニン不足、ＮＯＳの機能障害、および生成したＮＯのスーパーオキシド（Ｏ２－）による分解があげられます。アルギニン不足にはアルギナーゼによるアルギニンの分解促進が、ＮＯＳの機能障害にはテトラヒドロビオプテリン（ＢＨ４）不足があげられます。ＢＨ４は、ＮＯＳがアルギニンからＮＯを作るために必須の補因子ですが、ＢＨ４は酸化に弱く活性酸素によって容易に分解されるため、酸化ストレスが高くなった状態（活性酸素が過剰に増加した状態）では、ＢＨ４不足が生じ、ＮＯＳによるＮＯの生成が低下します。そのような状態では、ＮＯＳはＮＯを生成せずにスーパーオキシドを生成します（ＮＯＳアンカップリング）。スーパーオキシドはＮＯと反応しパーオキシナイトライトを生成します。これによってＮＯはますます減少します。パーオキシナイトライトはまた、ＢＨ４を酸化分解しますので、さらにＮＯ不足の悪循環に陥ってしまいます。なお生成した活性酸素（スーパーオキシドやパーオキシナイトライトやそれから生成したより反応性の強い活性酸素）は、遺伝子やたんぱく質や脂質などを傷つけ組織や臓器を障害しますので、老化や老化病を促進します。ＮＯ不足はまた老化や老化病を促進します。この悪循環を断つには、アルギナーゼを阻害してアルギニンを増やし、ＢＨ４の酸化を阻害してその不足を抑制することが効果的と考えられます。
◎第一の問題点は、アルギニンと共にシトルリン（１：１の比率で）を一緒に摂取することでこれを克服することが可能と考えられます。アルギニン単独で摂取した場合に比べ、アルギニンと共にシトルリン（１：１の比率で）を一緒に摂取することで、アルギニンの血中濃度はより高く（３倍程度以上）、そして血中濃度持続時間はより長く（３倍程度）なることが期待できることが分かりました（図４）。これは、シトルリンのアルギナーゼ抑制作用１８、１９）により、腸管のアルギナーゼが抑制されたため、アルギニンが腸管で代謝分解され難くなり、速やかに体循環系に移行したためと考えられました。加えて、シトルリンは吸収された後、腎臓に取り込まれ、そこでその多くが徐々にアルギニンに変換されるため２０）、その分がアルギニンの血中濃度にオンされます。この徐々にアルギニンに変換される部分は持続性という形になりますので、アルギニンにシトルリンを加えるということは一石二鳥となります。
つまり、アルギニンは、生物学的利用率が悪くて持続性が短いために、大量（１日２ｇ以上。通常１日量として３～９ｇ）に、そして頻回に（１日に６回程度）摂取しなければなりませんでしたが、アルギニンと共にシトルリン（１：１の比率で）を一緒に摂取することで、より少量で（３分の１程度以下の摂取量）、より持続性が長くなる（１日に２回程度の摂取ですむ）ことが期待できます。
図４．アルギニンとシトルリンを単独または同時投与した時のアルギニン血漿中濃度の推移
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【図の説明】
〔特許関係： 特許公報、特許第5872636号〕
【図４の説明のまとめ】
人において、アルギニンは投与後速やかにアルギニンの血中濃度は上昇しましたが（ピークは約０．５時間後）、その濃度は低く、また速やかに低下し、４時間後にはプラセボの濃度まで低下しました（すなわちアルギニンの働きは投与後４時間程度で消失すると考えられます）。一方、アルギニンにシトルリン（アルギナーゼ阻害剤）を同量併用投与しますと、アルギニンの血中濃度は速やかに上昇し（ピークは約０．５～１時間）、その濃度はより高い（アルギニン投与の場合に比較し約３．４倍増加）ことが示されました。また、投与後４時間後でも血中濃度が維持され、持続性は約１２時間程度と考えられました（アルギニンの３倍程度の持続性）。上記データから、アルギニンが腸（のアルギナーゼ）によって分解（代謝）されるのを十分に抑制するには、シトルリンは１０００ｍｇ程度あるいはそれ以上は必要と考えられます。また、アルギニンとシトルリンの比率は１：１が望ましいと考えられます。
注：ＡＵＣ０－１ｈ；投与後０～１時間のＡＵＣ２５）。
◎第二の問題点は、アルギニンを、アルギナーゼ阻害剤のシトルリンと一緒に摂取することで、アルギニンの最大の欠点の一つである、長期摂取（例えば３ヶ月程度以上）や大量摂取（例えば１日３ｇ程度以上）におけるアルギニンの効果の減弱や消失（場合によっては有害作用を生じることもあります）（これはアルギニンによるアルギナーゼの誘導・活性化によって、アルギニンが分解することで生じると考えられています）を防いだり、アルギナーゼ活性が高い病気（例えば、メタボリックシンドローム、糖尿病、高血圧、動脈硬化、心筋梗塞、脳卒中、糖尿病性血管障害、心不全、肺動脈高血圧症、末梢血管障害、ＥＤ、喘息、肝障害、妊娠高血圧症候群、感染症、がん、老化など）に対する効果を高めたりすることが可能となります。また、シトルリンは、体内でアルギニンに変換され、アルギニンとしても効果を発揮しますので、まさに一石二鳥となります。
では、実際に人に使用する場合、シトルリンはどのくらい摂取すればよいでしょうか。シトルリンのアルギナーゼ阻害作用や血中濃度などから判断して（図４。文献２３、１８、１９、２７など）、アルギナーゼを十分阻害するには、１日１０００ｍｇ程度は必要と考えられます。アルギニンとシトルリンの比率については、すでに述べましたように、アルギニン：シトルリン（１：１）が望ましいと考えられます。これは、生物学的利用率１）の観点からだけでなく、効果についてもこの比率（あるいはこれに近い比率）が高い効果を示すことが報告されているからです〔例えば、アルギニンあるいはシトルリン単独よりもアルギニン＋シトルリン（１：０．８～１）の方が効果が高いだけでなく、これら単独では効果がない場合でも、アルギニン＋シトルリン（１：０．８～１）にすると効果が示されると報告されています〕２４、２６、２８）。
このように、第二の問題点に関しましては、アルギナーゼ阻害剤のシトルリンを用いることでこれを克服することが可能と考えられます。人に実際に用いる場合、シトルリンの摂取量は１日１０００ｍｇあるいはそれ以上が望ましいと考えられます。アルギニンとシトルリンの比率は１：１が望ましいと考えられます。すなわち、アルギニン＋シトルリン（１０００ｍｇ＋１０００ｍｇ）あるいはそれ以上を毎日摂取することによって、アルギニン単独摂取に比べ、長期間にわたって効果が減弱することなく〔アルギニン単独では長期間（例えば３ヶ月程度以上）の摂取によって効果が減弱したり消失する可能性が高いです〕、より強力に（アルギナーゼ活性が高い場合、アルギニン単独ではアルギニンがアルギナーゼによって分解されるため、効果が弱くなったり、消失したり、生成した活性酸素によってかえって健康状態が悪化する可能性があります）、寿命延長や若返り、老化および老化病の抑制が可能になることが期待できます。
◎第三の問題点は、抗酸化剤のビタミンＣを用いることでこれを克服することが可能と考えられます。人に実際に用いる場合、ビタミンＣの摂取量は１日１００ｍｇ程度が望ましいと考えられます（注１）。ビタミンＣをアルギニンと一緒に摂取することで、アルギニン単独に比べて、ＮＯを介する活性は相乗的に活性化されることが期待できます（例えば約２倍の活性増強効果）３６、３７）。老化や老化病のほとんどは、アルギニンによって予防や改善が期待できますが、その作用の大部分はＮＯを介していること、老化や老化病では酸化ストレスが亢進していることなどから、寿命延長や若返り、老化および老化病の抑制を期待してアルギニンを用いる場合、アルギニン単独ではなくビタミンＣを一緒に摂取することが、その効果を高めるために必須のことと考えられます。
しかしながら、活性酸素は水層だけでなく脂質層でも生成します。ビタミンＣは水溶性のため水層では抗酸化作用を示しますが、脂質層（細胞膜など）では働かないため、脂質層で働く抗酸化剤が必要です。脂質層で働く抗酸化剤として主なものにビタミンＥがあります。さらに、近年コエンザイムＱ１０が抗酸化剤として注目されていますが、ビタミンＣとビタミンＥとコエンザイムＱ１０は抗酸化ネットワークを作りお互いに助け合って強力に抗酸化作用を示すとされています３８）ので、これらの組み合わせはビタミンＣ単独よりさらに強力な抗酸化作用を示すことが期待できます。
ビタミンＥの摂取量については色々議論のあるところですが、最近の大規模なメタアナリシス（対象者１３５，９６７人）の結果から”ビタミンＥは１日に１５０ＩＵ（１００ｍｇ）を超えた量を摂取すると死亡率が増える”と報告されています３９）。そのため、ビタミンＥのおすすめする摂取量は、１日１５０ＩＵ（１００ｍｇ）以下です。この理由として、大量のビタミンＥが存在すると、脂質層で、ビタミンＥと活性酸素やラジカルが反応して生成するビタミンＥラジカルの量が増え、これがプロオキシダント（酸化促進剤）となって傷害を引き起こすためと考えられています。ビタミンＥは脂溶性のためビタミンＥラジカル（安定ラジカル）は脂質層に長くとどまります。通常ビタミンＥラジカルのラジカルは脂質層と水層の境界面で水溶性の抗酸化剤（ビタミンＣなど）に受け渡され、ビタミンＥが再生されますが、ビタミンＥラジカルの量が多くなると脂質層でさらなるラジカル傷害を進めることになったと考えられます。これらのことから、おすすめするビタミンＥの摂取量は１日１５０ＩＵ（１００ｍｇ）以下です。それを超えた量ですと長期間の摂取で死亡率が増加する可能性があります。このように、脂溶性の抗酸化剤は多量を摂取することには十分注意する必要があります。
コエンザイムＱ１０の摂取量につきましては、厚生労働省より「原則医薬品（ノイキノン４０）など）の１日用量（１日３０ｍｇ）を超えないように」との指導がなされていますが４１）、サプリメントとしての長期安全性が保障されていない現状では、これは当然のことと考えられます。短期間の摂取でいくら安全でも長期間の摂取で安全とは限りません。例えば、ビタミンＥはかなり安全性の高い物質と信じられてきましたが、長期間の摂取について多数の人について調査したところ、前述しましたように”ビタミンＥは１日に１５０ＩＵ（１００ｍｇ）を超えた量を摂取すると死亡率が増える”というメタアナリシスの結果が報告され、１日１００ｍｇを超えての摂取は推奨されなくなりました。コエンザイムＱ１０も、ビタミンＥと同様に脂溶性の抗酸化剤ですので、これと同じ理由で高用量摂取がかえって健康を損なう可能性があります。これらのことから、コエンザイムＱ１０のおすすめする１日摂取量は３０ｍｇです。
【脚注】
※１：ビタミンＣのおすすめする１日摂取量（１００ｍｇ）は、活性酸素によるＮＯＳの活性低下（ＮＯＳ活性に必須の成分ＢＨ４が活性酸素によって酸化・分解されることによって起こります）を最も強力に抑制するために必要なビタミンCの濃度２９、３０）と、それを達成するのに必要なビタミンCの１日摂取量３１、３２）、全死亡率および心血管病、虚血性心疾患、およびがんによる死亡率を最大抑制するのに必要なビタミンＣの１日摂取量３３）、日本人（成人）の１日平均ビタミンC摂取量３４）、厚生労働省によるビタミンＣの１日摂取推奨量３５）などから算出しました。
◎以上の検討結果を基に、「アルギニン」の欠点を克服し、超強力・超持続を目指した、進化型『スーパーアルギニンサプリメント』」の開発を試みました。その結果、アルギニン（１０００ｍｇ）、シトルリン（１０００ｍｇ）、アスコルビン酸２－グルコシド（安定・持続型ビタミンＣ誘導体）（２００ｍｇ）（ビタミンＣ１００ｍｇに相当）※１、ビタミンＥ（５０ｍｇ）、コエンザイムＱ１０（３０ｍｇ）を基本配合とし、これにアルギニンのアルカリ性の中和剤としてクエン酸※２を加え、さらにダイエットや食生活の乱れた方への対策としてビタミンＢ類（ビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ６、Ｂ１２）、ナイアシン、葉酸、パントテン酸を加え、また、寝たきりを防ぐための骨対策としてビタミンＤ３とカルシウムを、男性のために亜鉛を加え、最後に味を調え飲みやすくするため天然甘味料のエリスリトール※２を加え、顆粒状のサプリメントとしました（特許出願中）。そして、この配合量を１日の基本量としました。なお、体調などに合わせて摂取量は増減します。
【脚注】
※１：ビタミンＣとして、ビタミンＣそのものではなく、アスコルビン酸２－グルコシド（安定・持続型ビタミンＣ誘導体）（２００ｍｇ）（ビタミンＣ１００ｍｇに相当）を使用した理由は、ビタミンＣとアミノ酸（アルギニンなど）を混合すると褐変反応を生じるためです４２）。実際、ビタミンＣを配合した製品では、酸素不透過性の袋に充填密封して（スティック包装）、加速安定性試験（４０℃、７５％ＲＨ）の条件下で１７日間保管しただけで、細粒のブロッキング（部分的固化）と変色が生じました。そこでビタミンＣをアスコルビン酸２－グルコシドに変更したところ、加速安定性試験において変化は見られませんでした。アスコルビン酸２－グルコシドはビタミンＣと異なり、化学的に安定で、酸化、熱、光に対して影響を受けにくく、経時的劣化がすすむビタミンＣの弱点が解消されているとされていますので４３）、その物性が反映されたものと考えられます。さらに、ビタミンＣは摂取後速やかに血中濃度が低下しますが（摂取後６～７時間以内には摂取前の値に戻るとされています４４））、アスコルビン酸２－グルコシドは摂取した後、体内で酵素的にゆっくりとアスコルビン酸（ビタミンＣ）に代謝・吸収されるために、持続性が長いとされ４３）、これもアスコルビン酸２－グルコシドの大きなメリットとなります。
※２：この配合理由については「副作用がなく大変飲みやすい『アルギニンサプリメント』の開発」を参照ください。
◎ここで開発した『スーパーアルギニンサプリメント』は（開発におよそ１年８ヶ月程かかりました）、アルギニンの大きな問題点を克服し、超強力〔３倍程度以上、あるいはアルギナーゼが活性化されている場合や酸化ストレス（活性酸素）が亢進している場合は７倍程度あるいはそれ以上〕・超持続（約３倍）で、長期間（例えば３ヶ月程度以上）効果が期待できる、従来のアルギニンサプリメントを大きく進化させた、寿命延長や若返り、老化および老化病抑制のための画期的スーパーアンチエイジングサプリメントであると考えられます。
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【文献、資料、注釈】
１）生物学的利用率とは、投与された薬物や化学物質が、どれだけ全身の循環血液中に到達し作用するかの指標の一つです。薬物や化学物質を経口投与しますと、消化管からの吸収効率、肝臓や消化管での代謝（初回通過効果）の影響を受けるため、循環血液中に全てが到達するわけではありません。一方、静脈内投与では、一般に投与された薬物（や化学物質）は、ほぼ完全に生体で利用されます。そのため、生物学的利用率は、経口投与時の薬物（や化学物質）の循環血液中の量〔ＡＵＣ：薬物（や化学物質）の血中濃度（縦軸）と投与後時間（横軸）によって囲まれた部分の面積〕を、静脈投与時の薬物（や化学物質）の循環血液中の量（ＡＵＣ）で割って出します（％）。
２）"Pharmacokinetics of intravenous and oral L-arginine in normal volunteers" Br J Clin Pharmacol, 47,
261 (1999).
３）"Pharmacokinetics of L-arginine during chronic administration to patients with hypercholesterolaemia" Clinical Science, 96, 199 (1999).
４）"Intestinal Mucosal Amino Acid Catabolism" J Nutr, 128, 1249
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５）"Arginine metabolism: nitric oxide and beyond" Biochem J, 336,
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６）"Arginine metabolism and nutrition in growth, health and disease"
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７）"Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of oral L-citrulline and L-arginine: impact on nitric oxide metabolism" Br J Clin Pharmacol, 65, 51 (2007).
８）"Recent advances in arginine metabolism: roles and regulation of the
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９）"Arginases and Arginine Deficiency Syndromes" Curr Opin Clin
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１０）"Arginase as a potential target in the treatment of cardiovascular
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１２）"A pilot study of L-arginine supplementation on functional capacity
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１３）"L-Arginine Supplementation in Peripheral Arterial Disease: No Benefit
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Flow Recovery after Hindlimb Ischemia in the Rat" Mol Med, 18, 1221
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２０）"Therapeutic Use of Citrulline in Cardiavascular Disease" Cardiovascular Drug Reviews, 24, 275 (2006).
２１）”Ｌ－シトルリンの機能性と食品への応用” FOOD RESEARCH, 2009.7, 10.
２２）”Ｌ－シトルリンの生理機能” New Food Industry, 51(No.9), (1) (2009).
２３）"Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of oral L-citrulline
and L-arginine: impact on nitric oxide metabolism" Br J Clin Pharmacol,
65, 51 (2008).
２４）"Oral supplementation with a combination of L-citrullin and L-arginine rapidly increases plasma L-arginine concentration and enhances NO bioavailability" Biochem Biophys Res Commun, 454, 53 (2014).
２５）ＡＵＣとは、通常薬学で使われる用語で、血中濃度時間曲線下面積ともいいます。薬剤を投与してから、血中に移行して消失するまでの濃度を表したグラフで描かれる曲線と横軸(時間軸)によって囲まれた面積です。体循環血液中に入った薬物量に比例するので、体内に取り込まれた薬の量を示す指標となります。
２６）”シトルリンおよびアルギニンを含有する即効性血中アルギニン濃度上昇型経口剤” 公開特許公報、特開2014-193919 (2014)。
２７）「協和発酵バイオ（株）よりの提供資料」。
２８）"L-citrulline and L-arginine supplementation retards the progression
of high-cholesterol-diet-induced atherosclerosis in rabbits" PNAS,
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２９）"L-Ascorbic Acid Potentiates Endothelial Nitric Oxide Synthesis via
a Chemical Stabilization of Teterahydrobiopterin" J Biol Chem, 276,
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３０）"Ascorbic Acid Enhances Endothelial Nitric Oxide Synthase Activity
by Increasing Intracellular Tetrahydrobiopterin" J Biol Chem, 275,
17399 (2000).
３１）"Vitamin C pharmacokinetics in healthy volunteers: Evidence for a
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３３）"Relation between plasma ascorbic acid and motality in nen and women
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３４）「平成２１年国民健康・栄養調査報告」 （厚生労働省、平成２３年１０月）。
３５）「日本人の食事摂取基準（２０１５年版）」策定検討会報告書（厚生労働省、平成２６年３月）。
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３７）L-citrulline and L-arginine supplementation retards the progression of
high-cholesterol-diet-induced atherosclerosis in rabbits" PNAS, 102,
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３８）”コエンザイムＱ－１０への期待” New Food Industry, 44, 1 (2002)。
３９）”Meta-Analysis:
High-Dosage Vitamin E Supplementation May Increase All-Cause Mortality" Ann
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４０）”「ノイキノン」の添付文書”
４１）”コエンザイムＱ１０を含む食品の取り扱いについて”（厚生労働省。平成１８年）。
４２）”Ｌ－アスコルビン酸、デヒドロアスコルビン酸とグリシンとの褐変反応について” 栄養と食糧、20(No3), 215 (1968)など。
４３）安定・持続型ビタミンＣの発明から大学発ベンチャーの立ち上げと保健機能性食品の誕生までの道程” 日薬理誌、132, 160 (2008).
４４）"Vitamin C: A Concentration-Function Approach Yields Pharmacology and Therapeutic Discoveries" Adv Nutr, 2, 78 (2011).
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